Como 14 familias de tres continentes heredaron la epilepsia de una sola persona hace 800 años
La epilepsia, un trastorno del sistema nervioso que provoca patrones anormales de actividad electrica (a su vez, manifestados en forma de convulsiones), es una condicion que puede tener diversas causas. Por ejemplo en muchas de sus formas juega un papel muy importante la genetica.
Ahora, un equipo de cientificos ha rastreado el origen de la epilepsia de 14 familias diferentes en tres continentes hasta un unico evento fundador (esto es, hasta un unico individuo) hace 800 años.
Una epilepsia unica
Como explican en un articulo publicado en el medio academico American Journal of Human Genetics, este viaje en el tiempo comienza con la seleccion de una variante concreta de la epilepsia, llamada variante SCN1B c.363C>G. Se trata de una iteracion de la enfermedad que ya se habia identificado en familias independientes y multigeneracionales dentro de la categoria mas amplia de epilepsia genetica con convulsiones febriles plus.
En concreto, buscaron esta variante concreta entre los datos de secuenciacion del genoma completo de la base de datos UK Biobank, y la encontraron en 74 individuos. El siguiente paso consistia en determinar si esta forma de epilepsia era resultado de mutaciones recurrentes que podian haberse dado de forma independiente en los linajes de los individuos portadores o, por el contrario, procede de una unica mutacion compartida por todas las familias a traves de un ancestro comun.
Para ello, es necesario atender al haplotipo en el que se encuentra la mutacion que provoca la enfermedad. Un haplotipo es una agrupacion de variantes genomicas que tienden a heredarse juntas; normalmente, lo que refleja es una serie de variantes unicas que se encuentran codificadas una cerca de la otra en un mismo cromosoma. Si la mutacion se encontraba en un haplotipo diferente en cada familia, se puede asumir que deriva de eventos diferentes y recurrentes, mientras que si se encuentra en el mismo, que se origino en una unica persona.
Efectivamente, la mutacion se encontraba en un haplotipo comun en todas las familias. Un calculo posterior del ultimo ancestro comun de todas ellas sirvio para concluir que vivio hace unos 800 años y por tanto que la mutacion tiene, al menos, esa antigüedad.
Un caso peculiar
Lo mas interesante del hallazgo es que la variante causa una enfermedad autosomica dominante de aparicion temprana. Es decir, que la enfermedad se transmite siguiendo uno de los patrones clasicos, en el que para que el gen se exprese basta con que lo reciba de un unico progenitor. La norma, por tanto, es que de un progenitor afectado y otro sano va a heredar la enfermedad la mitad de la descendencia.
Esto es inusual, ya que mientras que los eventos fundadores son relativamente sencillos de establecer en enfermedades autosomicas recesivas y de aparicion tardia, son mucho mas complicados de observar en condiciones de estas caracteristicas (la razon de esta dificultad radica en que las altas probabilidades de heredar la enfermedad, el hecho de que se manifieste en todos los que portan la mutacion y su manifestacion en etapas tempranas de la vida tienden a reducir, por efecto de la presion evolutiva, la probabilidad de los afectados de producir descendencia y por tanto de que la enfermedad pase a la siguiente generacion). Si ha sido posible en este caso, dicen los autores, es porque el fenotipo (la expresion del genotipo, la herencia genetica) es relativamente leve en la mayoria de portadores y porque su penetrancia (proporcion de individuos con una mutacion patologica que muestran manifestaciones clinicamente relevantes de esa patologia) es relativamente baja.
A la luz de estos hallazgos, los autores sugieren que se considere que las variantes geneticas presentes en una poblacion determinada en bajas frecuencias deberian considerarse potencialmente patogenicas en fenotipos leves con penetrancia incompleta, y que podrian ser contribuyentes mas importantes al paisaje genetico de lo que se pensaba hasta el momento.
Referencias
Bronwyn E. Grinton, Erandee Robertson, Liam G. Fearnley, Melanie Bahlo, Samuel F. Berkovic, Karen L. Oliver et al. A founder event causing a dominant childhood epilepsy survives 800 years through weak selective pressure. American Journal of Human Genetics (2022). DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2022.10.004
